Après avoir été décorateur de théâtre, il rencontra Henri Langlois avec lequel il participa à la création de la Cinémathèque française. Il se fit connaître avec des courts métrages documentaires, d’un réalisme sans concession : Le Sang des bêtes, sur le monde des abattoirs, Hôtel des Invalides, sur les « gueules cassées ».
On retrouve ce style de mise en scène froid dans ses long métrages comme dans La Tête contre les murs (avec et sur un scénario de Jean-Pierre Mocky), qui se déroule dans un asile psychiatrique, ou dans son chef d’œuvre Les Yeux sans visage, lors d’une scène d’opération chirurgicale d’un genre très particulier, faisant de cette réalisation un authentique film d’horreur, triste et réellement beau à la fois.
George Franju a également œuvré pour le cinéma fantastique dans Judex, où le cinéaste affiche son goût pour une mise en scène expressionniste.
Il a par ailleurs adapté Mauriac (Thérèse Desqueyroux) et Zola (La Faute de l’abbé Mouret).

Sa tombe est dans un triste état, et son identité est quasiment invisible sur la pierre usée.